Город расположен на пересечении р. Пахры и дороги Москва-Симферополь. 5 октября 1781 г. при разделении Московской губернии на уезды был образован Подольский уезд, центром которого стал г. Подольск. В уезд вошли населенные пункты московских волостей, упоминающиеся еще в духовных грамотах Ивана Калиты. Недалеко от нынешнего города, на р.Моча, Юрий Долгорукий в 1152г. построил крепость для охраны южных границ Владимиро-Суздальского княжества. Крепость получила название Перемышль. Когда границы Московского княжества расширились на юг и запад, Перемышль потерял военное значение. В 1627-1628 гг. он упоминается уже как городище.
В 15 в. на месте города было с. Добрятино, окруженное княжеским бортным лесом. В то же время упоминается с.Прудки, принадлежащее предкам М.И. Кутузова, которое после 1812 г. было переименовано в с. Кутузово. В начале 17 в. здесь существовало село Ерино (вотчина боярина И.В. Морозова). Село Подол возникло на пересечении путей из Москвы к западными и южными княжествами Руси с рекой Пахрой (тогда она была полноводнее), тоже служившей транспортным путем. Село располагалось в долине (подоле) реки, и поэтому получило свое название. Некоторое время оно называлось Подол-Пахра.
По-видимому, село начиналось с левого низкого берега Пахры, а потом постепенно застраивался и правый. Одно из первых упоминаний о в 1627-1628 гг., когда оно принадлежало Данилову монастырю в Москве. В селе была деревянная церковь, дворы священослужителей, 13 дворов (семейных крестьян) и 4 двора "бобылей", на другой стороне реки Пахры 10 крестьянских дворов. Благодаря торговым путям село росло и в 1704 г. уже 71 крестьянский двор и семь дворов бобылей (всего 295 человек).
В 1781 г. в селе было 106 домов, 14 торговых лавок. Село было преобразовано в город. Работали шелковая фабрика, пивоварня и кузница, кирпичный завод, две солодовенных . Жителей - 856 (из них 129 купцов и 213 мещан). По субботам проводились рыночные торги (хлеб, сено, скот и пр.) Жители содержали постоялые дворы, занимались извозным промыслом, добывали белого камня и бут (что отмечено на гербе Подольска - нижняя часть герба - два употребляемых каменотесцами инструмента, золотого цвета в голубом поле, "в знак того, что жители сим промыслом обогащаются".
Первой каменной постройкой (из местного известняка) стала возведенная в 1728 г. церковь. В 1784 г. были утверждены регулярный план города и правила застройки. По ним город разбивался на 20 кварталов. В плане город имел форму квадрата, ограниченного нынешними улицами Верейской, Рабочей, Матросской и Зеленовской.
7 сентября 1812 г. в городе останавились на привал руские войска. По приказу Кутузова они совершили маневр на Тарутино. Авангард французов подошел к Подольску и занял его лишь 4 дня спустя. Французы сожгли часть домов и ограбили город.
После войны 1812 г. город восстановили, и он продолжил развитие. В 1844-1847 гг. было построено Варшавское (Брест-Литовское) шоссе с мостом через р. Пахру. Это способствовало развитию промышленности. В 1864 г. в с. Стрелкове была построена суконная фабрика, в 1873 г. - писчебумажная фабрика в Дубровицах, в 1875 г. в селе Выползове - завод по производству цемента, извести и кирпича.
В 1900 г. в городе началось строительство механического завода компании "Зингер" по производству швейных машин. Были сооружены чугунолитейная и механическая мастерские, электростанция. Стали приезжать квалифицированные рабочие из других городов. В 1915 г. в Подольске началось строительство кабельного завода-гиганта. В 1917 г. фирма предпринимателя Износкова начала строительство завода по вторичной переработке цветного металла ("афинерного").
Неселение быстро увеличивалось и в 1917 г. в составляло 19 тыс. чел.. Число жилых домов - 1300, построены каменные здания реального училища, театра, электростанции, заработал водопровод.
После 1917 г. промышленность города продолжала развиваться. Был построее паровозоремонтный завод. В 1930 г. реконструирован, и освоил производство нефтеаппаратуры и шахтных электровозов. С 1936 году завод носит имя Орджоникидзе.
В 1930 г. численность населения была уже 72,4 тыс., а 20 апреля 1930 г. президиум ВЦИК включил в городскую черту деревни Выползово, Шепчинки, Добрятино, Ивановское и поселок цементного завода. Позже, в 1936 г. - Кутузово, Фетищево, Беляево, Сальково, и прилегающие небольшие лесные массивы. В то же время застраивались Северный и Южный поселки завода им. Орджоникидзе.
В октябре 1941 г. враг находился недалеко от города. Промышленность производила военную продукцию. В октябре началась эвакуация предприятий и к ноябрю была закончена. На освободившихся производственных площадях началось производство мин, снарядов, гранат, аккумуляторов для танков.
Широко известен подвиг курсантов Подольских пехотного и артиллерийского училищ, остановивших прорвавшиеся под Юхновом немецкие танки.
После войны город наладил производство строительных материалов для восстановления городов и сел. На юго-западе города началось массовое жилищное строительство.